9926 康方生物 AKESOBIO

由於近期B股生物製药公司爆升，加上有興趣第三季配置，所以翻看9926的招股書，有時候睇招股書最大好處是能在短時間內找到一些行業發展資料，對投資該板塊很有幫助。
以下資料大部份節錄自9926招股書。

生物製劑是可在人體中複製天然物質（例如酶、抗體或激素）的藥品。生物製劑 的主要類型包括單克隆抗體（「單抗」）、重組蛋白、疫苗以及基因和細胞療法。全球及 中國生物製劑市場於過往數年經歷了快速增長。示2018年全球及中國最暢銷的十種藥物。儘管全球最暢銷的十種藥物中有九種為生物 製劑，惟中國最暢銷的十種藥物中僅有兩種為生物製劑，顯示中國生物製劑市場仍有巨大市場空間。

中國2018年患癌人數部位劃分：(In thousand no)
肺癌 867. GC 442.3 CRC 426.7 肝癌 400.2乳癌 320.7 甲狀腺癌 315.5 食道癌 271.6 子宮頸癌 115.7 CNS 112.8 胰臟癌 104.9

肿瘤免疫疗法
因應現時已知及可預見的未來市場潛力，全球各地正大規模進行研發工作，務求 在各種標靶和療法以外，發掘和探索不同的免疫抗體藥物標靶及組合。目前，已發現 並成功研發，且最常獲處方和最有效的單治療劑腫瘤免疫治療抗體療法為PD-(L)1及 CTLA-4單克隆抗體。除了PD-(L)1及CTLA-4，臨床試驗亦發現多個其他免疫檢查點， 如LAG-3、TIM-3及TIGIT。該等免疫檢查點與在T細胞表達的受體PD-1及CTLA-4屬 同一類別。現在免疫疗法最主要賽道為PD-1 疗法，多間生物製剂公司都投放資源研發這一方面。

PD-1是T細胞表面的一種蛋白質，也是被稱為「免疫檢查點」的蛋白質之一。PD-1的正常功能是，當一個 正常細胞表面某些稱為PD-1配體1(PD-L1)或PD-1配體2(PD-L2)的蛋白質與該細胞結合時，阻止T細胞介 導免疫應答攻擊體內的正常細胞。 若干癌細胞能表達大量的PD-L1和PD-L2以誘導與T細胞的PD-1結合，從而幫助癌細胞逃避T細胞攻擊。 PD-(L)1抗體與PD-1或PD-L1結合，並阻斷PD-1與PD-L1及╱或PD-L2結合，從而阻止T細胞上的PD-1與癌細胞上的PD-L1及╱或PD-L2相結合，使T細胞殺死癌細胞。

簡單講癌細胞為逃避免疫T細胞的追擊，透過利用自己的蛋白質接上T細胞的PD-1而阻斷被殺，PD-1抗體疗法就是透過阻斷癌細胞與T細胞的PD1結合，使其撲殺癌細胞。

在全球，目前有三種針對17種癌症適應症的PD-1單抗獲FDA批准，有三種針對 六種癌症適應症的PD-L1單抗獲批准。中國現時有六種獲NMPA批准的PD-1單抗及1種 PD-L1單抗。


CTLA-4抗體 Cytotoxic T-lymphocyte antigen-4(CTLA-4)亦稱為CD152，是一種存在於T細胞 的蛋白質，可作為免疫檢查點並下調免疫應答。CTLA-4單抗可阻斷CTLA-4與其配體 CD80/CD86的相互作用，藉此增加T細胞對腫瘤抗原的應答。目前，並無CTLA-4抑制劑在中國獲得批准。目前，全球共有八種CTLA-4單抗候 選藥物（雙特異性抗體除外），中國佔其中三種臨床開發中的候選藥物。除了開發用於 單一療法外，該等藥物大多數開發用於聯合療法。

雙特異性抗體能夠識別並特意結合兩種抗原或表位，從而能夠同時阻斷兩種抗 原╱表位介導的生物學功能，並有望誘導出過往單抗無法獲得的潛在的優越生物學效 應。雙特異性抗體於2009年首次推出，是一種新的治療方法。特異性抗體。

禮來公司與信達簽署了關於三種針對PD-1的雙特異性抗體的開發 和商業應用的協議。
現時国內双特異性抗體領域未有公司到達臨床三期，但此一疗法據報可補足單抗疗法的不足或提高療效。目前国內有進行双抗研究公司包括：康方AK 104 ; 恒瑞 SHR 1701; 康寧傑瑞KN046; 信達生物  IBI 318, 315, 322, 共三項。可見信達生物在此领域投入不少。

PD L1 在中國市場規模
中國共有六種獲批准的PD-1抗體療法、11種PD-1 抗體處於II期臨床試驗或更後期開發階段，以及89種在中國評估PD-1抗體的III期 臨床試驗，而非小細胞肺癌、食管癌及肝細肺癌為進行最多臨床試驗的三種癌症。
內地有推出產品最早為君實生物，推出治黑色素瘤 （拓益），信達生物則有逢伯舒，恒瑞有艾瑞卡，百济神州有百澤安。
在研PD －1項目有藥明生物 GLS 010,康方生物 AK 105, 復宏漢霖HLX10, 基石藥業CS 1003。以上項目全部為臨床III 期。
而PD L1在研項目包括基石CS1001, 康寧傑瑞KN035。

CTLA-4抗體賽道
中國目前有七種CTLA-4 單抗候選藥物在進行臨床試驗，而中國沒有已上市的 CTLA-4 單抗。
內地正進行研究的公司有信達生物IBI310, 基石藥業 CS 1002, 康寧傑瑞 KN044。

自身免疫性疾病
自身免疫性疾病是指人體免疫系統錯誤地攻擊人體的情況，可能與免疫系統異常 低活動或過度活動有關。基於免疫細胞攻擊的自身抗原，自身免疫性疾病可分為器官 特異性和系統性自身免疫性疾病。
多種用於治療自身免疫性疾病的藥物已經開發。針對特定免疫細胞（例如靶向B 細胞和T細胞的CD22單抗及BTK抑製劑）的藥劑或分泌介質，例如促炎性細胞因子（例 如TNF-、IL-1、IL-6、IL-17、IL-12及IL-23），有潛力徹底改變多種自身免疫性疾病 的治療方法。該等生物製劑針對自身免疫性疾病的潛在誘因，從而減少了可能因免疫 系統廣泛受損而引起的不良副作用，並有可能防止不可逆轉的損害並提升了緩解的機 會。

目前全球產品管綫涵蓋的前五大適應症為自身免疫性關節炎（即幼年特發性關節炎 及RA）、炎症性腸病（IBD）、銀屑病、狼瘡（包括系統性紅斑狼瘡（SLE））及1型糖尿 病。

中國自身免疫 性疾病的生物製劑療法市場滲透率及治療依從性仍然很低。2018年中國僅有0.1%、0%、0.3%及0.3%的銀屑病、狼瘡、克羅恩病及 潰瘍性結腸炎患者接受了單克隆抗體療法的治療。
自身免疫性生物製劑的市場預期由2018年4億美元達至2030年133億美 元。生物製劑在中國自身免疫性疾病治療市場的市場份額有望由2018年的18.5%增加至2030年的66%。中國現時最暢銷的自身免疫性疾病生物製剂每年度治療費用為人民幣34000 至64000並已獲納入醫保直至2020年針對病症包括銀屑病，類風濕關節炎，強直性脊椎炎，克隆氏病。

銀屑病在中國發病佔總人口0.5%,市場規模若為6亿美元（2018,）針對治療此病分兩代藥，早期藥TNF單克隆抗體及第二代自身免疫靶點IL分子的單克隆抗體，包括IL 12, IL23 IL17,兩者比較第二代的抗體疗效較佳，但治療费用也較高昂，並且不被納入醫保。TNF治療費用由30000至64000,IL疗法費用由十萬至廿四萬不等，大部份由外國進口及藥廠壟斷。
內地在研藥企正開發TNF疗法包括復宏漢霖的HLX03,IL疗法在研產品有康方AK111及君質JS005但兩者皆為I期。

SLE
SLE乃由自身免疫性疾病引起的慢性炎症。SLE患者的血液中具有針對自身身體 組織的異常抗體，稱為自身抗體。此乃一種多系統自身免疫性疾病，可能導致嚴重的 器官併發症甚至死亡。SLE的常見症狀包括關節疼痛和腫脹、發燒、胸痛、脫髮、口 腔潰瘍、淋巴結腫大、疲勞和紅疹。現時中國患病人數若為一百萬，市場上唯一生物藥物只有一款而且治療費用約15萬人人民幣並不受保。在研項目得兩間不在港上市公司。

IBD腸易激綜合症
IBD一詞彙乃包括克隆氏症（CD）和潰瘍性結腸炎（UC）兩種疾病，其病徵乃胃 腸道（GI）的慢性炎症。CD乃一種使人衰弱且無法治癒的慢性IBD，其病徵在於粘膜潰 瘍和炎症，可能發生在胃腸道的任何地方，但最常見的是影響遠端小腸。CD的確切原 因尚不清楚。UC是一種免疫介導疾病，其病徵在於結腸的慢性粘膜炎症以及活動性疾 病和緩解的交替時期，但可能是免疫系統功能異常所導致。內地患有UC症患者約37萬人，全部藥也是由外国企業壟斷。

PCSK9抑制劑概述 
當PCSK9與肝細胞表面的低密度脂蛋白受體(LDL-R)結合時，可以防止LDL-R循 環並增加溶酶體的降解。通過阻止PCSK9的結合，PCSK9抑制劑可增加LDL受體的肝 臟表達，從而增強LDL膽固醇從血漿中的清除率。因此，PCSK9抑制劑可以降低具有 心血管疾病風險的患者的LDL膽固醇水平，並可以影響其他脂質成分。

PCSK9抑制劑具有多項優點。首先，PCSK9抑制劑可大幅降低LDL膽固醇水 平，可能比他汀類藥物提供更佳療效，並為在治療期間遭遇他汀類藥物不耐受情況的 患者提供替代方案。其次，通過抑制PCSK9酶，PCSK9抑制劑可以進一步降低LDL膽 固醇，也有可能降低心腦血管疾病的風險。如此一來，PCSK9抑制劑可用於治療和預 防心血管疾病。最後，PCSK9抑制劑具有較低的肝腎毒性風險，因為PCSK9抑制劑是 一種完全人類單克隆抗體，能夠操縱受體功能，同時使免疫原性降至最低。
 PCSK9抑製劑的其中一種主要目標適應症為高膽固醇血症。
目前，安進的Repatha（依伏庫單抗）及Sanofi-Aventis的Praluent（阿利庫單抗） 為中國僅有的PCSK9已上市抑制劑，分別於2018年及2019年底推出。Evolocumab已 獲得FDA批准，可用於預防心血管事件、原發性高脂血症和純合子家族性高膽固醇 血症。此外，尚有多種其他PCSK9抑制劑正在研發中，包括康方的AK102, 信達IBI306,君實JS002及恒瑞SHR1209,信達的IBI306為III期，其他為I/II期。


Updated News Since Listing
2020/06 AK 104 已聘任美國亞利桑那大學教授Bradley J. Monk（「Monk 教授」）擔任婦科腫瘤學首席顧問。同時，Monk教授還將擔任康 方生物PD-1/CTLA-4（AK104）雙特異性抗體針對復發性或轉移性宮頸癌患者的 全球2期多中心註冊性臨床研究的指導委員會主席。
是第一位報導抗血管生長因數(VEGF)用於治療卵巢癌研究成果的科學 家。
AK104是康方生物自主研發的新型的、潛在下一代首創PD-1/CTLA-4 雙特異性 腫瘤免疫治療藥物，目前AK104正在中國、北美和澳洲開展多個適應症的Ib/II 期臨床試驗。

2020/06 AK 109 公司自主研發的VEGFR-2新型全人源化單克隆抗體藥物AK109在中國劑量爬坡I期臨床試驗中，首例晚期實體瘤患者已經順利完成入組及給藥。此研究由浙江大學醫學院附屬第一醫院牽頭並由其腫瘤內科主任徐農教授作為主要研究者。AK109同靶點藥物Cyramza(雷莫蘆單抗)於2018年實現8.21億美元的銷售額。公司計劃進一步開展AK109與雙特異性抗體AK104(PD-1/CTLA-4)或單克隆抗體penpulimab(AK105, PD-1)的藥物聯用臨床試驗，以評估其治療肝癌的療效和安全性。

2020/06 AK 120公司自主研發的IL-4R單克隆抗體注射液AK120在新西蘭臨床I期試驗中，首例健康受試者已經順利完成入組及給藥。AK120同靶點藥物賽諾菲(Sanofi)和再生元(Regeneron)公司共同開發的Dupilumab(商品名Dupixent)在2019年實現了20.7億歐元的銷售額。AK120是康方生物自主研發之自身免疫治療藥物，擬用於特應性皮炎、哮喘等過敏性疾病。

2020/06 AK 111自主研發的IL-17A單克隆抗體新藥AK111首例患者成功入組給藥，於中國1b期臨床試驗中，首例中重度斑塊狀銀屑病患者已經順利完成入組及給藥。

2020/06 AK 105 國家藥品監督管理局已受理與中生製藥共同開發及商業化的抗PD-1單抗藥物派安普利單抗(安尼可)(通用名：派安普利，研發代號：AK105)的新藥上市申請，用於治療至少經過二線系統化療復發或難治性(r/r)經典型霍奇金淋巴瘤(r/rcHL)患者。

2020/05 AK 104 PD-1/CTLA-4雙特異性抗體新藥獲得國家藥品監督管理局同意開展三線治療轉移性鼻咽癌患者的註冊臨床試驗及完成首例患者給藥。公布指，研究由中山大學附屬腫瘤醫院院長徐瑞華教授牽頭，主要目的是由獨立評審委員會評估新藥針對二線及以上化療治療失敗的轉移性鼻咽癌患者中的有效性。正在開展的另外一個II期臨床試驗，針對晚期不可切除或轉移性高度微衛星不穩定型(MSI-H)實體瘤，首例患者也在5月順利入組及給藥。該項研究主要目的是由獨立評審委員會評估新藥針對局部晚期不可切除或轉移性的高度微衛星不穩定型實體瘤經治患者的有效性。

2020/05 AK 105 由公司與中國生物製藥共同開發及商業化的派安普利單抗(AK105，PD-1單抗)聯合安羅替尼一線治療晚期肝細胞癌的臨床療效和安全性二期研究資料摘要，已獲即將召開的2020年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會接受以海報形式呈列。

2020/05 AK 101 公司自主研發的國家重大新藥創製專項IL-12/IL-23單克隆抗體(AK101)獲得第二個國家藥品監督管理局批准的中國臨床試驗申請許可，將在中國開展治療潰瘍性結腸炎/UC 臨床試驗。此前，AK101已獲得美國FDA批准開展治療潰瘍性結腸炎臨床試驗。

2020/05 AK 117 於今年5月11日旗下自主研發抗癌新藥AK117(CD47單克隆抗體)在澳洲的臨床試驗中，首例患者已經順利入組和給藥。靶向CD47藥物單藥和聯合治療在血液腫瘤和實體瘤中均顯示出良好的抗腫瘤療效，是下一代腫瘤免疫治療的熱門靶點。

2020/04 首日掛牌，股價高開45%報23.5元，午後初段曾飆升至25.5元，全日收24.3元，較上市價16.18元，高8.12元或50%，成交9,877萬股，涉資23.73億元。不計手續費，每手1,000股，賬面賺8,120元。

2020/04 據市場消息指，該股初步錄得639倍超額認購，將以每股招股價上限16.18元定價，凍資1,665億元，成為今年新股「凍資王」。

小结
AK 於六月公布兩大消息， AK105成功申請產品上市批准，另外針對AK 104,於婦科領域應用的研究聘請了美國該方面權威Dr. Monk参與研究。
集團除参與研究單抗药外，亦積極研發双抗药及降胆固醇药，這些賽道仍有待觀察。